Ωοθηκική διέγερση στις πτωχές αποκρίτριες

Μεγάλο ερώτημα ακόμη και σήμερα, 8 χρόνια μετά τα κριτήρια που έθεσε η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Ανθρώπινης Αναπαραγωγής (ESHRE) το 2011, παραμένει... ποια πρέπει να θεωρούμε πτωχή αποκρίτρια στην εξωσωματική;

Η εύκολη απάντηση είναι «οι γυναίκες πάνω από 40 ετών», αλλά τελικά είναι μόνο αυτές οι δύσκολες ασθενείς στην εξωσωματική ή πρέπει το όριο αυτό να αλλάξει; Το 60% των γυναικών που προσέρχονται για θεραπεία είναι πάνω από 35 χρονών, οπότε το πρόβλημα της πτωχής απόκρισης στην εξωσωματική είναι πλέον πολύ συχνό. Εκτός από την ηλικία, άλλες αιτίες είναι η προηγηθείσα επέμβαση στις ωοθήκες, οι πυελικές συμφύσεις, η αυξημένη μάζα σώματος και οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες.

 

Η διάγνωση της πτωχής αποκρίτριας γίνεται πιο εύκολα πλέον με την Αντι-Μυλλέριο ορμόνη (ΑΜΗ<1,1ng/ml), συνυπολογίζοντας την ηλικία και τον αριθμό των αρχέγονων ωοθυλακίων (AFC 2-7) στο διακολπικό υπερηχογράφημα. Επίσης, πολύ σημαντικό ρόλο έχει μια προηγουμένη προσπάθεια εξωσωματικής που κατέληξε σε λιγότερα από 3 ωάρια ή είχε πολύ κακή γονιμοποίηση.

Η επιτυχία στην πτωχή αποκρίτρια είναι πολύ χαμηλή. Στην ηλικία 40-41 η πιθανότητα γέννησης ενός παιδιού με εξωσωματική είναι 16%, ενώ στην ηλικία 42-43 το ποσοστό είναι 7%. Επίσης, είναι σημαντική η ύπαρξη έστω και ενός ωαρίου για να αυξηθούν τα ποσοστά κύησης σε όλες τις ηλικίες. Υπάρχει επομένως άμεση σχέση του αριθμού ωαρίων με την επιτυχία στον κύκλο εξωσωματικής .

Πολλά και διαφορετικά θεραπευτικά πρωτόκολλα έχουν προταθεί, στοχεύοντας στην αύξηση της ωοθηκικής απόκρισης.

Αύξηση της δόσης FSH είναι η πιο εύκολη μεταβολή που μπορούμε να κάνουμε κατά τη διάρκεια της διέγερσης. Αυτή μπορεί να έχει αποτέλεσμα στην ασθενή που πήρε χαμηλή δόση και δεν είχε την αναμενόμενη ωοθηκική αντίδραση βάσει του δυναμικού της. Στην ήδη διαγνωσμένη πτωχή αποκρίτρια που έχει πάρει την μεγαλύτερη δόση FSH (300iu-450iu) η αύξηση της δόσης της FSH δεν πρόκειται να αποδώσει περισσότερα ωάρια. Επίσης, η μακράς δράσης FSH (corifollitropin-a) σε σχέση με την καθημερινή δόση FSH δεν προσφέρει διαφορά στο αποτέλεσμα της εξωσωματικής. Η ανασυνδυασμένη FSH σε σχέση με την FSH ούρων μπορεί να δώσει περισσότερα ωάρια, αλλά δεν υπερέχει στα ποσοστά κύησης.

Πολλές τυχαιοποιημένες μελέτες έγιναν για να συγκρίνουν το μακρύ πρωτόκολλο αγωνιστή με το βραχύ πρωτόκολλο και το πρωτόκολλο ανταγωνιστή. Φαίνεται ότι το μακρύ πρωτόκολλο στον γενικό πληθυσμό υπερτερεί από το βραχύ και τον ανταγωνιστή, αλλά στις πτωχές αποκρίτριες το πρωτόκολλο ανταγωνιστή και το μακρύ έχουν παρόμοια ποσοστά επιτυχίας και καλύτερα από το βραχύ. Η πλειονότητα των ιατρών υποβοηθούμενης αναπαραγωγής προτιμούν για τις πτωχές αποκρίτιες το πρωτόκολλο ανταγωνιστή, αφού προσφέρει μεγαλύτερο αριθμό ωαρίων με λιγότερες ημέρες διέγερσης, που σημαίνει συνολικά μικρότερη δόση FSH.

Ο φυσικός κύκλος χρησιμοποιείται ευρέως στις πολύ πτωχές αποκρίτριες σαν εναλλακτική της διέγερσης με φάρμακα, αφού η παραγωγή ωαρίων σε αυτήν την κατηγορία ασθενών θα είναι πολύ χαμηλή. Ο Polyzos et al (2012) απέδειξε ότι τα ποσοστά κύησης στον φυσικό κύκλο είναι πολύ χαμηλότερα σε σχέση με τη συμβατική διέγερση.

Τελευταία, μεγάλο ενδιαφέρον υπάρχει για το πρωτόκολλο διπλής διέγερσης, όπου έπειτα από κανονική διέγερση στην ωοθυλακική φάση ακολουθεί δεύτερη διέγερση με εκκίνηση 5 ημέρες από την πρώτη ωοληψία. Οι μελέτες δείχνουν ότι τα ωάρια που θα πάρουμε μετά τη διέγερση στην ωχρινική φάση είναι παρόμοιας ποιότητας με την πρώτη ωοληψία, με παρόμοια ποσοστά δημιουργίας ευπλοϊδικών βλαστοκύστεων. Σε μακρύ πρωτόκολλο η προσθήκη r-LH για 4 ημέρες πριν από την έναρξη της διέγερσης με r-FSH, προκάλεσε μεγάλη διαφορά στα ποσοστά κύησης. Αυτό εξηγείται από την αύξηση των ανδρογόνων στην ωοθήκη που δημιουργεί η r-LH.

Στη διέγερση της πτωχής αποκρίτριας, εκτός από τις αλλαγές στο πρωτόκολλο, μπορούμε να αυξήσουμε την ευαισθησία στην FSH προσθέτοντας ανδρογόνα. Αυξάνοντας τη συγκέντρωση ανδρογόνων στην ωοθήκη, αυξάνουμε τους υποδοχείς FSH στα κοκκώδη κύτταρα.

Επίσης, τα ανδρογόνα αυξάνουν τον αριθμό των αρχέγονων ωοθυλακίων και ενισχύουν την ανάπτυξή τους στα αρχικά στάδια. Η προσθήκη τεστοστερόνης στη διέγερση της πτωχής αποκρίτριας αυξάνει τον αριθμό των ώριμων ωαρίων κατά την ωοληψία με συνέπεια την αύξηση της πιθανότητας εγκυμοσύνης. Οι αναστολείς αρωματάσης και η DHEA απέτυχαν να φέρουν τα αναμενόμενα κλινικά αποτελέσματα στις πτωχές αποκρίτριες παρά τις αρχικές προβλέψεις. Η ανασυνδυασμένη LH χρησιμοποιείται ευρέως στη διέγερση της εξωσωματικής, αυξάνοντας τον αριθμό των ωαρίων, χωρίς όμως να αυξήσει ανάλογα και τα ποσοστά κύησης.

Τελευταία έχει αναζωπυρωθεί το ενδιαφέρον για τη χρήση της αυξητικής ορμόνης (GH) κατά τη διέγερση. Η GH μπορεί να αυξήσει την ενδοωοθηκική παραγωγή του IGF-I (insulin growth factor-1), που θεωρείται ότι διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη λειτουργία των ωοθηκών, ενίσχυση της ανάπτυξης των ωοθυλακίων, παραγωγή οιστρογόνων και ωρίμανση των ωαρίων. Οι μετααναλύσεις έχουν δείξει σημαντική στατιστική διαφορά στα ποσοστά κύησης με τη χρήση της αυξητικής ορμόνης στη διέγερση της πτωχής αποκρίτριας .

Το αποτέλεσμα στην πτωχή αποκρίτρια θα είναι πάντα πτωχό! Οι μεταβολές στα πρωτόκολλα εξωσωματικής ή η προσθήκη ενισχυτικών στη διέγερση μπορεί να αυξήσει τα ποσοστά κύησης, αλλά η γέννηση ενός υγιούς παιδιού στις μεγάλης ηλικίας γυναίκες που υποβάλλονται σε εξωσωματική, παραμένει δύσκολος στόχος. Η δωρεά ωαρίων καταλήγει να είναι η μόνη λύση για την απόκτηση ενός παιδιού έπειτα από αρκετές προσπάθειες εξωσωματικής για τις πτωχές αποκρίτριες.



Στέλιος Παπαδόπουλος Μαιευτήρας - Γυναικολόγος, Ειδικός στην Εξωσωματική Γονιμοποίηση, Μονάδα Υποβοηθούμενης Αναπαραγωγής Institute of Life -ΜΗΤΕΡΑ
Αυτή η διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου προστατεύεται από τους αυτοματισμούς αποστολέων ανεπιθύμητων μηνυμάτων. Χρειάζεται να ενεργοποιήσετε τη JavaScript για να μπορέσετε να τη δείτε.

Bιβλιογραφία 1. Bosdou, et al. The use of androgens or androgen-modulating agents in poor responders undergoing in vitro fertilization: a systematic review and meta-analysis. Human Reproduction update, 2012.
2. Kolibianakis, et al. Addition of growth hormone to gonadotrophins in ovarian stimulation of poor responders treated by in-vitro fertilization: a systematic review and meta-analysis. Human reproduction update, 2009.
3. Papathanasiou, et al. Trends in "poor responder" research: lessons learned from RCTs in assisted conception. Human reproduction update, 2016.
4. Oudendijk, et al. The poor responder in IVF: is the prognosis always poor? A systematic review. Human reproduction update, 2011.
5. La Marca A, Sunkara SK. Individualization of controlled ovarian stimulation in IVF using ovarian reserve markers: from theory to practice. Human Reproduction Update, 2014; 20: 124-140.
6. Drakopoulos P, Blockeel C, Stoop D, et al. Conventional ovarian stimulation and single embryo transfer for IVF/ICSI. How many oocytes do we need to maximize cumulative live birth rates after utilization of all fresh and frozen embryos? Human Reproduction, 2016; 31: 370-376.
7. Ferraretti AP, Gianaroli L. The Bologna criteria for the definition of poor ovarian responders: is there a need for revision? Human Reproduction, 2014; 29: 1.842-1.845. 8. Garcia Velasco JA, Bosch E. The necessity to define the sub-optimal responders. Human Reproduction, 2015; 30: 2.958.